Conférence sur la mucoviscidose à l’ère des modulateurs de CFTR par le professeur Philippe Reix

À l’hôpital Femme/mère/enfant de Lyon, une cinquantaine de personnes , professeurs de SVT et élèves de SPE SVT de différents établissement de la région Rhône-Alpes ont participé début octobre à cette conférence dans l’amphithéâtre Rabelais.
Le professeur pédiatre Philippe Reix, nous a expliqué comment la mucoviscidose pouvait être traitée à l’ère des modulateurs de CFTR. On sait que la mucoviscidose est une maladie rare moins (1 cas sur 2000 naissances), potentiellement létale.
L’objectif de cette conférence a été de montrer comment la connaissance des différentes mutations du gène codant pour la protéine CFTR permet de proposer des traitements personnalisés beaucoup plus efficaces, réduisant ainsi les transplantations pulmonaires. Ainsi, 33 ans après la découverte du gène CFTR et de la protéine défectueuse, on dispose maintenant de traitements correcteurs efficaces , cela concerne 80 % des patients. C’est une véritable révolution thérapeutique. Les effets bénéfiques à court (et long terme) vont avoir des conséquences évidentes sur les pratiques, le suivi, les soins.. Il y a donc un changement de paradigme avec de nouvelles perspectives à découvrir..à évaluer. Le professeur Reix pense cependant qu’il ne faut pas relâcher les efforts pour les autres patients, perspectives thérapeutiques futures encourageantes des « thérapies génétiques» sûrement grâce à la nouvelle génération de médecins / chercheurs.
Il remercie d’ailleurs chaleureusement les jeunes pour leur présence et leurs questions.

Les manifestations cliniques de la mucoviscidose sont diverses, en plus des problèmes respiratoires: Sueur salée (Concentration CL- 60mmol/L keratodermie aquagenique), Vitesse rapide de fripage des peaux au contact de l’eau, Cirrhose 5 à 10%, Insuffisance pancréatique pour 1 bébé malade sur 4500 naissances. La fonction Exocrine ne fonctionne pas ce qui provoque une mauvaise digestion des lipides et des protéines et induit un effet laxatif, sous forme de Diarrhées graisseuses. La Fonction endocrine est souvent compromise et le patient peut présenter des troubles métaboliques comme un diabète. Troubles Intestinaux avec risque d’Occlusion , intestin qui se distend, ou de constipation, cancer colique. Infertilité masculine constante par absence de Canaux déférents, les éjaculats sans donc sans spermatozoides.

Il ne faut pas attendre les symptômes pour mettre en place les traitements. Différentes techniques peuvent faciliter le diagnostic comme la Fibroscopie bronchique ou le Scanner. Avec les traitements l’espérance de vie peut être sup à 50 ans. Actuellement il y a plus de patients adultes grâce à l’amélioration des traitements et selon l’environnement, sans que l’on sache actuellement clairement identifié les environnements favorable. Les Solutions sont doubles: Transplantations pulmonaires pour les cas les plus graves et Modulations de l’activité de la protéine CFTR pour les autres.

Le Modèle physiopathologique de l’atteinte respiratoire est connu. La mucoviscidose est due à une anomalie d’une protéine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane regulator) qui régule le transport du chlore à travers les membranes des muqueuses glandulaires de l’organisme. Cette anomalie de la protéine CFTR provoque un déficit en eau dans la composition des sécrétions du corps. Ces dernières deviennent visqueuses et délétères pour les canaux et les organes. Chez un individu sain, les cellules ciliées saines des voies aériennes doivent battre avec plus de 60 battements par seconde, ce qui permet l’élimination du mucus des canaux. Il faut que la hauteur du liquide soit un peu plus grande que la longueur des cils. Cela est permis grâce à la protéine CFTR qui fait sortir le Cl- et HCO3- alors que le transporteur membranaire ENac fait rentrer le Na dans les cellules épithéliales. Chez un individu sain il y a un équilibre grâce à l’action inhibitrice de CFTR sur ENac. Si le gène CFTR est muté cela induit un déséquilibre des entrées et sorties , l’absorption va être supérieure à la capacité de sécrétion, il n’y aura alors pas assez de liquide , ce qui va provoquer l’obstruction des voies aériennes par un excès de mucus visqueux, et un cercle vicieux se met en route.

Pour retarder ces mécanismes, différents traitements sont possibles. Cela dépend du type de mutations. Le gène CFTR est de grande taille avec plus de 2000 mutations possibles , rangées en 6 classes.

La mutation de Classe 1 présente un défaut de synthèse , pas de CFTR du à un codon stop XXXX , mutation NON SENS, 10 à 15% des individus ne produisent pas de protéine, et les modulateurs sont inefficaces, la voie de recherche actuelle est d’utiliser des Agents de translecture qui consiste à insérer un codon pour allonger la protéine tronquée avec un acide aminé « aléatoire » afin d’induire une activité de la protéine mais qui ne sera pas identique à la protéine native d’où la nécessité d’ajout de modulateurs. L’efficacité du traitement est variable selon la nature du codon STOP (UGA>UAG>UAA). In vitro on teste des Molécules diminuant la dégradation des ARNm tronqués, les Résultats in vitro sont intéressant, mais variables selon les mutations non sens.

Les mutations de classe 2 comme F508del induit un blocage de la maturations f508 dél signifie que la mutation est en Position 508 et est délétère, c’est une des plus fréquentes.

Pour les mutations de Classe 3 4 5 6 , les protéines CFTR ne sont pas assez fonctionnelles.Les traitements (Modulateurs ftor comme Ivacaftor) ont donc pour objectif d’augmenter leur fonctionnalité.

On va donc vers des Thérapies personnalisées basée sur le génotype des patients (et de la quantité de protéine synthétisée). Le principe est d’Optimiser le fonctionnement de CFTR , mais pour que les modulateurs de CFTR fonctionnent, il faut que de la protéine CFTR soit synthétisée donc pas pour ceux atteints de la classe 1.

Depuis 2010 c’est l’ « ère » des modulateurs de CFTR » , soins réalisés par Cystic Fibrosis Fundation (association Nord-Américaine de la mucoviscidose) qui   Investit plus de 3 millions de $ US dans le soutien de sociétés de biotechnologie pour trouver des molécules curatrices  comme  Biotechs : Vertex Pharmaceuticals & PTC Therapeutics . C’est une Approche par criblage à haut débit sur cultures cellulaires avec Identification de plusieurs molécules « intéressantes » • VX770; 809; 661; 445; 121… • PTC 124.. Les Essais cliniques sur rats et chiens et  précliniques sont prometteurs. On observe une Amélioration significative et durable de l’Augmentation de la capacité respiratoire, d’une Augmentation de la qualité de vie, d’une Augmentation de l’état nutritionnel, et d’une Diminution des épisodes de surinfections.

Les traitements résultent d’une Combinaison des modulateurs en fonction des génomes mutés. La Trithérapie est  très prometteuse et les  Modulateurs semblent  hautement efficaces même si il y a  des Effets indésirables,  comme les Éruptions cutanées RASH, des douleurs abdominales, ALAT ASAT. L’autre problème est que les coûts sont très importants: 240 000 euros par mois pris en charge en France.

En résumé, 33 ans après la découverte du gène CFTR et de la protéine défectueuse on dispose de traitements correcteurs efficaces , cela concerne 80 % des patients. C’est une véritable révolution thérapeutique. Les effets bénéfiques à court (et long terme) vont avoir des conséquences évidentes sur les pratiques, le suivi, les soins.. Il y a donc un  changement de paradigme avec de nouvelles perspectives.à découvrir..à évaluer.

Il ne faut cependant  pas relâcher les efforts pour les autres patients, perspectives thérapeutiques futures encourageantes des « thérapies génétiques ».

Coralie Ulysse